โรงเรียนมุกดาลัย เดิมชื่อว่า โรงเรียนประจำอำเภอมุกดาหาร “ทรงวิทยา”
ตั้งขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2453 สมัยพระยาสมุทรศักดารักษ์ ดำรงตำแหน่งเป็นนายอำเภอมุกดาหาร โดยมี นายหนู ศรีสุริยจันทร์ ดำรงตำแหน่งเป็นครูใหญ่คนแรก ต่อมา พ.ศ. 2461 เมื่อสมัย รองอำมาตย์โทขุนผดุงนิคมเขต(พระปทุมเทวาภิบาล)เป็นนายอำเภอ นายคี รัตนกาล ครูใหญ่ ได้ขอบริจาคเงินจากประชาชน และข้าราชการ ก่อสร้างอาคารเรียนถาวร ก่ออิฐถือปูนทรงมะลิลาขึ้นตามแบบแปลนของอำมาตย์เอกพระยาพนมคธานุรักษ์ ผู้ว่าราชการจังหวัดนครพนม โดยมีนายอำเภอเมืองมุกดาหารเป็นผู้ควบคุมการก่อสร้างและก่อสร้างในที่นาของราษฎร ซึ่งมีขนาดกว้าง 93 เมตร ยาว 280 เมตรโดยมีอาณาเขตดังนี้
ทิศเหนือ จด ถนนพิทักษ์พนมเขต
ทิศใต้ จด ที่ราษฎร
ทิศตะวันออก จด ถนนพิทักษ์สันติราษฎร์
ทิศตะวันตก จด ถนนแก้วกินรี
การก่อสร้างอาคารเรียนได้เสร็จเรียบร้อยใน พ.ศ. 2464 รวมค่าก่อสร้างทั้งสิ้น 8,826 บาท 29 สตางค์ และทำพิธีเปิดเมื่อวันที่ 20 พฤษภาคม 2464 ได้จัดงานฉลองอาคารเรียนหลังใหม่ พร้อมกับเปลี่ยนชื่อโรงเรียน “ทรงวิทยา” เป็นโรงเรียนประจำอำเภอมุกดาหาร “มุกดาลัย” โดยได้รับพระราชทานนามจากพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 6